Une étude menée à Genève montre que la chirurgie transforme l’environnement immunitaire de la tumeur. Chez la souris, administrer des cellules CAR-T avant l’opération permet de mieux contrôler la maladie. Une piste prometteuse, mais qui n’a pas encore été testée chez des patients.
Le glioblastome est l’une des tumeurs cérébrales les plus difficiles à traiter. Malgré la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, la maladie récidive très fréquemment.
Des chercheurs de l’Université de Genève et des Hôpitaux universitaires de Genève viennent cependant de mettre en évidence un phénomène jusqu’ici insuffisamment compris : en déclenchant la cicatrisation, l’opération pourrait rendre l’environnement de la tumeur résiduelle encore plus résistant à l’action du système immunitaire.
Leur étude, publiée dans Nature Communications, suggère qu’administrer des cellules immunitaires CAR-T avant la chirurgie, plutôt qu’après, pourrait éviter une partie de cette résistance.
Les résultats obtenus chez la souris sont encourageants. Certains mécanismes ont également été observés dans des fragments de tumeurs humaines cultivés en laboratoire.
Il est toutefois essentiel de préciser qu’aucun patient n’a encore bénéficié de cette stratégie avant une opération. Il s’agit d’une recherche préclinique destinée à préparer de futurs essais chez l’être humain.
Qu’est-ce qu’un glioblastome ?
Le glioblastome est une tumeur cérébrale maligne qui se développe à partir de cellules du système nerveux central.
Il ne faut pas le confondre avec les métastases cérébrales, qui proviennent d’un cancer apparu initialement dans un autre organe, comme le poumon ou le sein.
Le glioblastome est une tumeur cérébrale primitive. Il se caractérise par :
- une croissance rapide ;
- une infiltration diffuse du tissu cérébral ;
- une grande diversité des cellules qui le composent ;
- une capacité importante à contourner les défenses immunitaires ;
- un risque élevé de récidive après le traitement.
En Belgique, le glioblastome toucherait environ 600 personnes par an, selon la Fondation contre le Cancer.
Comment traite-t-on actuellement le glioblastome ?
Lorsque la localisation et l’état de la personne le permettent, le traitement commence généralement par une intervention chirurgicale.
L’objectif est de retirer la plus grande partie possible de la tumeur, tout en préservant les fonctions neurologiques.
La chirurgie est habituellement suivie :
- d’une radiothérapie ;
- d’une chimiothérapie par témozolomide ;
- puis, selon la situation, d’une phase de traitement complémentaire et de surveillance.
Cette stratégie peut ralentir la maladie, mais elle élimine rarement toutes les cellules tumorales.
Le glioblastome ne forme pas toujours une masse parfaitement délimitée. Des cellules cancéreuses peuvent s’infiltrer dans le tissu cérébral autour de la zone visible à l’imagerie. Les retirer toutes chirurgicalement risquerait d’endommager des régions essentielles du cerveau.
Ces cellules résiduelles peuvent être à l’origine d’une récidive.
Pourquoi l’immunothérapie fonctionne-t-elle difficilement dans le cerveau ?
Les cellules cancéreuses ne se développent pas seules. Elles interagissent avec des vaisseaux, des cellules de soutien et différentes cellules immunitaires.
Cet ensemble constitue le microenvironnement tumoral.
Dans le glioblastome, ce microenvironnement est particulièrement immunosuppresseur. Il contient notamment des macrophages capables de freiner l’activité des lymphocytes qui tentent d’attaquer la tumeur.
Le glioblastome présente également plusieurs difficultés :
- ses cellules sont très différentes les unes des autres ;
- une cible présente sur certaines cellules peut manquer sur d’autres ;
- le système immunitaire pénètre difficilement dans certaines zones ;
- la tumeur produit des signaux qui désactivent les défenses immunitaires ;
- la barrière hématoencéphalique peut limiter l’accès de certains traitements au cerveau.
Ces particularités contribuent à expliquer pourquoi les immunothérapies ayant transformé le traitement d’autres cancers restent encore décevantes dans la majorité des glioblastomes.
Que sont les cellules CAR-T ?
Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T génétiquement modifiés en laboratoire.
Les lymphocytes T font naturellement partie du système immunitaire. Leur rôle consiste notamment à reconnaître et à détruire certaines cellules anormales ou infectées.
Pour fabriquer des cellules CAR-T, les chercheurs peuvent :
- prélever des lymphocytes T ;
- les modifier afin qu’ils portent un récepteur artificiel ;
- multiplier ces cellules en laboratoire ;
- les réadministrer au patient.
Le récepteur artificiel agit comme un système de reconnaissance. Il permet aux cellules CAR-T d’identifier une caractéristique précise présente sur les cellules à combattre.
Ces traitements ont déjà apporté des résultats importants contre certains cancers du sang. Leur utilisation contre les tumeurs solides, dont le glioblastome, reste cependant expérimentale.
Pourquoi le moment de l’administration pourrait-il être important ?
Jusqu’à présent, les études sur les cellules CAR-T dans le glioblastome ont principalement envisagé leur administration après la chirurgie.
Cette logique paraît naturelle : la masse tumorale est d’abord retirée, puis l’immunothérapie tente d’éliminer les cellules restantes.
Les chercheurs genevois se sont toutefois demandé si l’opération elle-même ne modifiait pas l’environnement de la tumeur d’une manière défavorable.
Une intervention chirurgicale provoque nécessairement une blessure. L’organisme déclenche alors un processus de cicatrisation destiné à réparer les tissus.
Dans le cerveau, cette réaction peut mobiliser des macrophages. Or certains de ces macrophages peuvent freiner la réponse immunitaire et protéger indirectement les cellules cancéreuses résiduelles.
L’équipe a donc comparé l’efficacité des cellules CAR-T lorsqu’elles étaient administrées avant ou après l’opération.
La protéine TREM2 au centre du mécanisme
Les chercheurs ont accordé une attention particulière à une protéine appelée TREM2.
Cette protéine est présente sur certains macrophages du microenvironnement tumoral. Une forte présence de cellules exprimant TREM2 est associée à un environnement capable de limiter l’action des lymphocytes antitumoraux.
Dans les modèles étudiés, TREM2 était déjà fortement exprimée avant l’intervention. Après la chirurgie, la réaction de cicatrisation a encore augmenté sa présence.
Autrement dit, l’opération semblait provoquer une mobilisation supplémentaire de macrophages immunosuppresseurs autour de la zone opérée.
Ces cellules pouvaient alors contribuer à neutraliser les lymphocytes chargés d’attaquer les cellules cancéreuses restantes.
Qu’ont exactement testé les chercheurs ?
L’équipe a travaillé avec deux modèles de souris reproduisant plusieurs caractéristiques du glioblastome humain.
Elle a utilisé deux types de cellules CAR-T.
Des CAR-T dirigées contre GD2
GD2 est une molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales. Les cellules CAR-T anti-GD2 ont été conçues pour reconnaître et attaquer ces cellules.
Lorsqu’elles étaient administrées avant la chirurgie, elles conservaient mieux leur activité antitumorale et permettaient un meilleur contrôle de la maladie que lorsqu’elles étaient administrées après l’opération.
Des CAR-T dirigées contre TREM2
Les chercheurs ont également développé des cellules CAR-T ciblant TREM2.
Leur objectif n’était pas d’attaquer directement la tumeur, mais de neutraliser une partie des macrophages qui empêchent le système immunitaire d’agir efficacement.
Ces cellules ont été déposées dans la cavité laissée par le retrait de la tumeur.
L’association des CAR-T anti-GD2 et anti-TREM2 a prolongé davantage la survie des animaux et rendu l’environnement tumoral plus favorable à une réponse immunitaire.
Que signifient les résultats obtenus chez la souris ?
Dans les modèles animaux, l’administration des cellules CAR-T avant la chirurgie a permis un contrôle tumoral plus durable que l’administration réalisée après l’intervention.
La double stratégie poursuivait deux objectifs :
- attaquer les cellules du glioblastome portant GD2 ;
- réduire l’influence des macrophages immunosuppresseurs portant TREM2.
Cette approche est intéressante parce qu’elle ne cible pas uniquement les cellules cancéreuses. Elle cherche également à transformer l’environnement qui les protège.
Les résultats suggèrent donc que le moment du traitement pourrait être aussi important que la cible choisie.
Mais une souris ne reproduit jamais parfaitement la complexité d’une maladie humaine. Les doses, le fonctionnement du système immunitaire, la taille de la tumeur et les effets indésirables peuvent être très différents chez un patient.
Des expériences ont-elles été réalisées sur des tumeurs humaines ?
Oui, mais pas directement chez des patients.
Les chercheurs ont utilisé des fragments de glioblastomes prélevés pendant des opérations et maintenus en culture grâce à une plateforme développée avec les services de neurochirurgie et de neuropathologie des HUG.
Ils ont ainsi pu observer, dans ces tissus humains, certains des mécanismes immunitaires identifiés chez la souris.
Cette étape renforce la plausibilité biologique de la découverte. Elle montre que le mécanisme ne semble pas limité au modèle animal.
Elle ne permet cependant pas de savoir :
- si le traitement est suffisamment sûr ;
- s’il peut être administré avant une opération sans la retarder ;
- quelle dose devrait être utilisée ;
- combien de temps son effet pourrait durer ;
- s’il améliorerait la survie des patients ;
- quels effets indésirables neurologiques ou immunitaires pourraient survenir.
Cette immunothérapie est-elle déjà disponible ?
Non.
Les cellules CAR-T testées dans cette étude ne constituent pas un traitement autorisé contre le glioblastome en Belgique, en Suisse ou ailleurs.
Aucun résultat clinique ne permet actuellement de recommander leur administration avant la chirurgie.
L’équipe genevoise prévoit un premier essai clinique de phase I chez des personnes présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Selon les chercheurs, cet essai devrait d’abord évaluer la sécurité de cellules CAR-T administrées après la chirurgie et la radiochimiothérapie.
L’administration avant la chirurgie pourrait être ajoutée dans une étape ultérieure, si les premières données de sécurité et le protocole le permettent.
Il serait donc incorrect d’affirmer qu’un essai clinique a déjà démontré la supériorité de cette stratégie chez l’être humain.
L’opération doit-elle être retardée pour recevoir une immunothérapie ?
Non.
Le glioblastome peut évoluer rapidement. Lorsqu’une intervention est indiquée, la chirurgie reste une étape essentielle du traitement.
Les résultats de cette étude ne justifient pas de retarder ou de refuser une opération dans l’attente d’un traitement expérimental.
Pour utiliser des cellules CAR-T avant une chirurgie, les chercheurs devront notamment déterminer :
- comment produire les cellules suffisamment rapidement ;
- quels patients pourraient participer ;
- comment éviter de retarder l’intervention ;
- quelles cibles tumorales sélectionner ;
- comment surveiller les réactions inflammatoires dans le cerveau ;
- comment coordonner la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’immunothérapie.
Ces questions devront être résolues dans des essais cliniques strictement encadrés.
Quels pourraient être les risques des cellules CAR-T ?
Les cellules CAR-T peuvent provoquer des effets indésirables importants.
Les complications connues dans d’autres cancers comprennent notamment :
- le syndrome de libération de cytokines, une réaction inflammatoire généralisée ;
- des troubles neurologiques ;
- de la fièvre ;
- une baisse de la tension artérielle ;
- des infections ;
- une diminution de certaines cellules sanguines.
Dans le cerveau, une inflammation ou un gonflement des tissus pourrait être particulièrement préoccupant, car le crâne constitue un espace fermé.
Les premiers essais devront donc déterminer si cette stratégie est techniquement réalisable et suffisamment sûre avant de chercher à mesurer son efficacité.
Pourquoi cette découverte reste-t-elle importante ?
Même si elle n’est pas encore applicable aux patients, l’étude apporte plusieurs enseignements.
Elle montre que :
- la chirurgie ne modifie pas seulement la taille de la tumeur ;
- la cicatrisation transforme aussi son environnement immunitaire ;
- ces transformations peuvent influencer l’efficacité d’une immunothérapie ;
- le moment auquel un traitement est administré pourrait être déterminant ;
- cibler simultanément la tumeur et les cellules qui la protègent pourrait améliorer la réponse.
Cette vision pourrait influencer la conception de futurs essais cliniques, dans le glioblastome mais peut-être aussi dans d’autres tumeurs solides opérables.
Elle rejoint les recherches visant à comprendre comment certaines cellules cancéreuses échappent à leur mort programmée et deviennent résistantes aux traitements.
Quelles recherches sont menées en Belgique ?
La Belgique mène également plusieurs travaux sur le glioblastome.
L’étude BELGICA, coordonnée par les Cliniques universitaires Saint-Luc et menée dans 23 hôpitaux belges, cherche notamment à optimiser la radiothérapie après la neurochirurgie.
Son objectif est d’évaluer si une réduction de la zone cérébrale irradiée peut limiter certains effets indésirables, notamment cognitifs, sans réduire l’efficacité du traitement.
Ce projet illustre une autre priorité de la recherche : améliorer le contrôle de la maladie tout en préservant autant que possible la qualité de vie et les fonctions cérébrales.
Les cellules CAR-T étudiées à Genève et le projet BELGICA ne poursuivent pas exactement le même objectif. Ils témoignent cependant de la diversité des stratégies actuellement explorées contre cette tumeur particulièrement complexe.
Que peut faire un patient belge intéressé par cette recherche ?
Une personne atteinte d’un glioblastome peut interroger son neuro-oncologue ou l’équipe multidisciplinaire qui organise son traitement.
Les questions utiles peuvent être :
- Quel est le type moléculaire exact de ma tumeur ?
- Quels sont les traitements recommandés dans ma situation ?
- Un essai clinique est-il ouvert en Belgique ou dans un pays voisin ?
- Quels sont les objectifs et les risques de cet essai ?
- Participer modifierait-il le calendrier de mon traitement habituel ?
- Qui vérifiera si je réponds aux critères d’inclusion ?
Un essai clinique n’est pas automatiquement un meilleur traitement. Son objectif est précisément de déterminer si une nouvelle approche est sûre et potentiellement efficace.
Le service belge My Cancer Navigator aide les patients à mieux comprendre leur cancer, les traitements et les essais cliniques. Il fournit une information personnalisée, mais ne remplace pas l’avis de l’équipe médicale.
Ce qu’il faut retenir
- L’étude concerne le glioblastome, et non tous les cancers ou toutes les tumeurs du cerveau.
- Elle a principalement été réalisée chez la souris.
- La chirurgie déclenche une réaction de cicatrisation qui peut renforcer un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur résiduelle.
- La protéine TREM2 est fortement présente sur certains macrophages qui limitent la réponse immunitaire.
- Des cellules CAR-T dirigées contre GD2 ont mieux contrôlé la tumeur lorsqu’elles étaient administrées avant l’opération.
- Des CAR-T dirigées contre TREM2 ont également permis de cibler une partie de l’environnement protecteur de la tumeur.
- Certains mécanismes ont été confirmés dans des fragments de glioblastomes humains cultivés en laboratoire.
- Aucun bénéfice n’a encore été démontré chez des patients.
- Cette stratégie n’est pas disponible en Belgique et ne doit pas conduire à retarder une chirurgie.
- Les premiers essais chez l’être humain devront avant tout évaluer la sécurité du traitement.
Questions fréquentes
Cette étude montre-t-elle que l’immunothérapie guérit le glioblastome ?
Non. Elle montre un meilleur contrôle de la tumeur dans des modèles animaux. Aucun patient n’a été guéri ou traité avant la chirurgie dans le cadre de cette étude.
Pourquoi la chirurgie pourrait-elle rendre la tumeur restante plus résistante ?
L’opération déclenche une cicatrisation. Cette réaction peut attirer des macrophages immunosuppresseurs qui réduisent l’activité des lymphocytes contre les cellules tumorales restantes.
Les cellules CAR-T sont-elles déjà utilisées contre certains cancers ?
Oui. Elles sont autorisées contre certains cancers du sang. Leur efficacité contre les tumeurs solides, notamment les tumeurs cérébrales, reste en cours d’évaluation.
Quelle est la différence entre GD2 et TREM2 ?
GD2 est une cible présente sur certaines cellules tumorales. TREM2 est présente sur certains macrophages qui participent à l’environnement immunosuppresseur de la tumeur.
Pourquoi utiliser deux types de cellules CAR-T ?
L’une vise directement certaines cellules cancéreuses, tandis que l’autre cherche à neutraliser des cellules immunitaires qui protègent indirectement la tumeur.
Un essai clinique est-il déjà ouvert ?
L’équipe genevoise prévoit un essai de phase I. Le premier protocole devrait principalement évaluer la sécurité de cellules CAR-T administrées après les traitements standards. L’administration avant la chirurgie pourrait être étudiée ultérieurement.
Peut-on recevoir cette thérapie en Belgique ?
Pas dans les soins courants. Seul un essai clinique officiellement autorisé pourrait proposer une stratégie expérimentale de ce type à des participants répondant à des critères précis.
Faut-il attendre cette immunothérapie avant de se faire opérer ?
Non. Les résultats disponibles ne justifient aucun retard du traitement recommandé. Le glioblastome nécessite généralement une prise en charge rapide par une équipe spécialisée.
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Besoin d’une orientation en oncologie ?
La prise en charge d’un glioblastome doit être organisée par une équipe spécialisée réunissant notamment neurochirurgiens, neuro-oncologues, radiothérapeutes, radiologues et anatomopathologistes.
L’annuaire Oncostar comprend également des médecins pouvant intervenir dans l’information ou l’accompagnement oncologique général :
Ces profils ne sont pas présentés comme des spécialistes exclusifs du glioblastome ou des cellules CAR-T cérébrales. Pour une décision concernant une tumeur du cerveau, l’interlocuteur principal reste l’équipe hospitalière de neuro-oncologie responsable du dossier.
Sources
- Hôpitaux universitaires de Genève – Cancer du cerveau : l’immunothérapie d’abord, la chirurgie après
- Nature Communications – Perioperative myeloid cell remodeling shapes CAR-T cell efficacy in glioblastoma
- Fondation contre le Cancer – Recherche belge sur l’optimisation de la radiothérapie du glioblastome
- Fondation Registre du Cancer – Tumeurs du système nerveux central en Belgique
- Institut Jules Bordet – Tumeurs du cerveau et essais cliniques
- UZ Leuven – Informations sur la thérapie par cellules CAR-T
📖 Glossaire
- Glioblastome : tumeur cérébrale primitive maligne caractérisée par une croissance rapide et une infiltration diffuse du tissu cérébral.
- Tumeur cérébrale primitive : tumeur qui prend naissance dans le cerveau, contrairement à une métastase provenant d’un autre organe.
- Lymphocyte T : cellule du système immunitaire capable de reconnaître et d’éliminer certaines cellules anormales.
- Cellule CAR-T : lymphocyte T modifié en laboratoire afin de reconnaître une cible précise portée par les cellules à combattre.
- Immunothérapie cellulaire : traitement utilisant des cellules immunitaires préparées ou modifiées pour lutter contre une maladie.
- GD2 : molécule présente à la surface de certaines cellules cancéreuses et pouvant servir de cible aux cellules CAR-T.
- TREM2 : protéine présente sur certains macrophages associés à un environnement immunitaire défavorable à l’attaque de la tumeur.
- Macrophage : cellule immunitaire notamment chargée d’éliminer des débris et de participer à la réparation des tissus. Certains macrophages peuvent aussi freiner la réponse antitumorale.
- Microenvironnement tumoral : ensemble des cellules, vaisseaux, molécules et structures entourant et influençant une tumeur.
- Immunosuppression : diminution ou blocage de l’activité du système immunitaire.
- Résection chirurgicale : opération visant à retirer tout ou partie d’une tumeur.
- Cavité de résection : espace laissé dans le tissu après le retrait chirurgical de la tumeur.
- Barrière hématoencéphalique : système protégeant le cerveau en limitant le passage de nombreuses substances depuis le sang.
- Traitement néoadjuvant : traitement administré avant une intervention chirurgicale.
- Traitement adjuvant : traitement administré après la chirurgie afin de réduire le risque de récidive.
- Étude préclinique : recherche réalisée en laboratoire ou chez l’animal avant les essais chez l’être humain.
- Culture de tissu humain : maintien en laboratoire d’un fragment de tissu prélevé chez un patient afin d’étudier son comportement.
- Essai de phase I : première étape d’évaluation d’un traitement chez l’être humain, principalement destinée à étudier sa sécurité et sa dose.
- Radiochimiothérapie : association d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie.
- Récidive : réapparition ou reprise de la progression d’un cancer après une période de contrôle.
🔬 Niveau de preuve scientifique
- ★★★★☆ La chirurgie modifie le microenvironnement immunitaire du glioblastome dans les modèles expérimentaux étudiés.
- ★★★★☆ La réaction de cicatrisation augmente la présence de macrophages exprimant TREM2 dans ces modèles.
- ★★★☆☆ Les cellules CAR-T anti-GD2 contrôlent mieux la tumeur lorsqu’elles sont administrées avant la chirurgie chez la souris.
- ★★★☆☆ L’association de CAR-T ciblant GD2 et TREM2 prolonge la survie dans les modèles animaux.
- ★★☆☆ Certains mécanismes biologiques ont été reproduits dans des fragments de glioblastomes humains cultivés en laboratoire.
- ★☆☆☆☆ Aucun bénéfice sur la survie ou le risque de récidive n’a encore été démontré chez des patients.
- ★☆☆☆☆ La sécurité d’une administration de cellules CAR-T avant la chirurgie n’est pas encore établie chez l’être humain.
- ★★★★★ La chirurgie suivie de la radiochimiothérapie reste actuellement la prise en charge de référence lorsqu’elle est indiquée.
Important : cette recherche ne démontre pas qu’une immunothérapie administrée avant la chirurgie est déjà plus efficace chez les patients. Elle fournit une hypothèse solide qui devra être vérifiée dans plusieurs étapes d’essais cliniques. Une intervention chirurgicale ou un traitement ne doit jamais être retardé, refusé ou modifié sur la base de ces résultats précliniques.
Dernière mise à jour scientifique : septembre 2026.